Keşif ve ilaç geliştirme safhalarından önce, geliştirilmesi düşünülen ilacın kullanılabileceği hastalıklar/bulgular ile ilgili yeterli bilgi edinilmesi gereklidir. Bu bilgiler uzun yıllar alan çalışmalar sonucunda elde edilir. Bu çalışmalar sırasında hastalığın etyolojisi, patogenezi, görülme sıklığı, topluma olan ekonomik yükü incelenir. Bu çalışmaların büyük çoğunluğu akademik kuruluşlarca yapılmaktadır.

Hastalığın etyolojisi ve patogenezine yönelik araştırmalar, geliştirilmesi düşünülen ilaçla ilgili planların yapılmasına yardımcı olmaktadır. Bu bilgiler ışığında geliştirilecek ilaçla ilgili önemli stratejik kararlar alınabilir. Böylece bu ilacın aşağıdaki amaçlardan hangisine daha uygun olacağına karar verilir.

• Hastalığın nedeninin elimine edilmesi,
• Hastalık nedeni ile bozulan fizyolojik fonksiyonların yerine konulması,
• Hastalığın olası komplikasyonlarının önlenmesi,
• Hastalığın semptomlarının azaltılması.

Rasyonel ilaç geliştirme; hastalık veya biyolojik prosesin temel mekanizmalarının anlaşılması, bilinen tedavi araçlarının farmakolojik etkilerinin anlaşılması ve rastgele tarama ve geniş biyolojik tarama işlemlerinin yapılması ile olur. Genel olarak kabul edilen 10,000 kimyasal bileşikten ancak birinin hastaya ulaşabileceğidir. Keşif safhasında moleküler biyoloji, biyokimya, süper bilgisayar kullanımı ve "medicinal" kimya önemli rolü olan bilim dallarıdır.

Hastalık ile ilgili temel bilgilerin artması, moleküler biyoloji ve biyoteknolojideki gelişmeler daha iyi laboratuvar ve hayvan modellerinin geliştirilmesine neden olmuştur. Bu da kimyasal antite taramalarının daha hızlı yapılmasına ve preklinik dönemde daha az hayvan kullanılmasına olanak sağlamıştır. İnsan genlerinin bakterilere transferi de özellikle metabolik çalışmalarda önemli bir yenilik ve kolaylık getirmiştir.
 

Keşif döneminde seçilen kimyasal bileşikler "klinik öncesi faz"a alınırlar. Son yıllarda "klinik öncesi ve klinik fazlar"da yapılması gereken çalışmalar yasa koyucular tarafından harmonize edilmeye çalışılmaktadır. "International Conference on Harmonization (ICH)" (Uluslararası Uyumlandırma Konferansı) olarak bilinen bu süreç, bu alandaki tüm çalışmaları standardize etmek amacı ile geliştirilmiştir.

Klinik öncesi faz çalışmalarının amacı potansiyel kimyasal bileşik (yeni ilaç) etkinlik ve güvenilirliğinin insanlarda denenmeden önce değerlendirilmesidir. Bu çalışmalar hayvanlarda ve laboratuvar modellerinde gerçekleştirilir. Güvenilirlik çalışmalarında akut, subakut ve kronik toksisite çalışmaları, genel ve spesifik organlara olan etkileri, reprodüktif toksisite testleri, mutajenisite ve karsinojenisite araştırmaları yapılır. Hayvanlarda yapılan bu çalışmalar sırasında "Institutional Animal Care and Use Committee" (Kurumsal Hayvan Bakımı ve Kullanımı Komitesi) kurallarına uyulması zorunludur.

Hayvanlarda yapılan deneyler arasında biyolojik testler de yer almaktadır. Bu testlerde olası ilacın farmakolojik özellikleri (farmakodinamik ve farmakokinetik) araştırılır. Bu çalışmaların tümünün "Good Laboratory Practice (GLP)" (İyi Laboratuvar Uygulamaları) kılavuzuna uygun olması gerekmektedir.

Bu fazda devreye giren bir diğer çalışma da "üretim" ile ilgilidir. Teknik değerlendirme ve geliştirme de bu dönemde başlar. Kimyasal (yeni üretim metotları, degradasyon ürünleri), analitik (stabilite, kalite güvencesi), farmakolojik (formülasyon) ve ambalajlama ile ilgili geliştirilmesi gereken konular bu çalışmalarda yer alır. Teknolojik çalışmaların "Good Manufacturing Practice (GMP)" (İyi Üretim Uygulamaları) kurallarına uygun olması şarttır.

Preklinik faz çalışmaları sonrasında geliştirilmesine karar verilen ürünler "klinik geliştirme fazı"na geçerler. Bu dönemden önce Amerika Birleşik Devletleri'nde FDA'ya (İlaç ve Gıda Dairesi) "Investigational New Drug (IND)" (Araştırılan Yeni İlaç) başvurusunun yapılması gerekir. Bu başvuruda;

• Ürünün kimyasal yapısı ve kaynağı,
• Üretim ile ilgili bilgiler,
• Hayvan çalışmalarında elde edilen tüm sonuçlar,
• Klinik plan ve protokoller,
• Klinik çalışmaları yürütmesi düşünülen araştırıcılar ile ilgili bilgiler sunulur.

IND başvurusuna bir itiraz gelmez ise ürün "klinik geliştirme fazı"na geçer.
 

Klinik çalışmalar dört fazda yapılır. Tüm klinik çalışmalarda "Good Clinical Practice (GCP)" (İyi Klinik Uygulamaları) kurallarına uyulması zorunludur.

Faz I: Amaç; ürünle ilgili güvenlilik verilerinin toplanması, doz aralığının saptanması, tolerans ve farmakokinetik özelliklerin incelenmesidir. Bir seri dereceli olarak artan tek doz uygulamaları yapılır. Çalışmalar genellikle sağlıklı gönüllülerde yapılır. Denek sayısı 20-80 arasındadır. Bu çalışmalar ortalama 1-1.5 yılda tamamlanır. Bu fazın ana amacı "güvenlilik" verisi elde etmektir.

Faz II: Amaç; ilacın etkinliğinin hastalarda belirlenmesi, yan etki profilinin araştırılması ve doz-cevap verilerinin toplanmasıdır. Çalışmalar hedef hastalığı olan 100-300 hasta gönüllüde yapılır. Bu çalışmalar genellikle açık ve çok katı protokollerle uygulanır. Bu fazdaki çalışmaların tamamlanması ortalama 2 yılı alır. Bu fazın ana amacı "etkinlik ve güvenlilik"tir. En uygun ilaç uygulama yöntemi (tablet, kapsül, infüzyon, vb) de bu fazda araştırılır.

Faz III: Amaç; ürünün klinik etkinliğinin ve yan etkilerinin daha geniş bir hasta popülasyonunda değerlendirilmesidir. Hedef hastalığı olan 1000-3000 hasta gönüllü bu çalışmalarda yer alır. Çalışmalar genellikle çok merkezli, çok uluslu, randomize ve çift kör olarak planlanır. Klinik çalışmaların bu fazının tamamlanması 3-4 yıl sürer. Bu fazın ana amacı "etkinliğin kanıtlanması ve yan etkilerin izlenmesidir.

Faz III çalışmalarda yeterli veriler elde edildikten sonra ürünün ilaç olarak kullanılabilmesi için "onay" alınması gerekir. Bunun için Amerika Birleşik Devletleri'nde FDA'ya (Food and Drug Administration) "New Drug Application (NDA)" (Yeni İlaç Başvurusu) başvurusu yapılması gerekir. Benzer başvuru Avrupa Birliği için "European Medicines Agency (EMA)"e yapılır. Bunlar dışında ise her ülkenin yasal olarak sorumlu olan kuruluşuna gerekli başvuruyu yaparak onay alması gerekir. Onay alınma süresi FDA'ya yapılan başvurularda ortalama 1,5 yıldır. Ürünün onayı alındıktan sonra ilaç olarak kullanımına başlanabilir. Türkiye’de ilaç başvuruları T.C. Sağlık Bakanlığı Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu’na yapılmaktadır.

Faz IV: Ürün ilaç olarak kullanılmaya başlandıktan sonra yapılan klinik çalışmalar Faz IV çalışmalar olarak kabul edilir. Bunlara genel olarak "postmarketing surveillance" (pazarlama sonrası izleme) çalışmaları adı verilir. Bu çalışmalar genellikle binlerce gönüllü ile gerçekleştirilir ve uzun yıllar sürebilir. Bu çalışmaların ana amacı "uzun süreli güvenlilik" verilerinin toplanmasıdır. Klinik çalışmalar sırasında ortaya çıkmayan yan etkiler bu araştırmalar sırasında rapor edilebilir. Bunun yanı sıra; ilaçla veya kullanıldığı hastalık ve hasta grubu ile ilgili ekonomik çalışmalar ve yaşam kalitesi çalışmaları bu fazda uygulanabilir.

İlaç geliştirme süreci ilacın patent ömrü boyunca sürer. İlaç kullanıma girdikten sonra yeni endikasyonlarda kullanılması için yapılan çalışmalar Faz III çalışmaları olarak kabul edilir ve aynı kurallara uyularak yapılır. Yeni doz ve formülasyon geliştirilmesi de onaydan sonra araştırılabilir.